努力寻找药物成的优解（弘扬科学精）临汾万能胶厂

马大为（中）在与学生讨论课题。

马大为在做实验。以上图片均为科学院上海有机化学研究所提供

人物小传

马大为，1963年生，河南社旗人，科学院院士、科学院上海有机化学研究所研究员。主要从事复杂产物全成及构关系、有机成法学和其在成生物活分子中的应用等研究。他改进的乌尔曼反应，解决了碳—杂原子键构建的科学难题，成果广泛应用于新药研发和新材料研制。曾获国自然科学二等、三届全国创新争先、上海市科技功臣等。

在科学院上海有机化学研究所（以下简称“有机所”），提到马大为，很多人竖起大拇指，他的研究被些同行评价为“现代药物发现常用的法之”。面对同行的称赞，马大为说：“没做什么，我就是个普通的科研人员。”

“不能轻言放弃，要始终有寻找难题答案的勇气”

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直到今天，马大为还记得自己在有机所读研究生时，师陆熙教授说过的话：“年轻人要勇敢地跳出舒适区临汾万能胶厂，探索人区，在交叉学科的研究中找到真问题。”

1989年，马大为从有机所博士毕业，获得公派留学机会。所里位老师建议马大为调整研究向，于是他做出个“大胆”的决定：转向当时国内尚属空白的域——有机化学与生命科学交叉的药物成研究。

1994年，结束在国外博士后的研究，马大为选择回到有机所工作。“国需要，就是我努力的向。”马大为回忆，当时所里从事药物成研究的科研人员青黄不接，连间像样的实验室都没有，他就从找研究经费、搭实验室开始，开展药物成研究。

在实验室的时间过得很快，马大为注进行抗药物成实验，每天不断重复实验过程。1998年夏天，他在成蛋白激酶抑制剂的实验中意外发现类氨基酸分子，可以提乌尔曼反应的率。

乌尔曼反应由德国科学在1901年发现，该反应将当量铜作为催化剂，能构建出化学和制药工程中需要的碳碳和碳杂键的偶联反应。但苛刻的反应条件，使得适用这反应的化物很少。1995年，美国科学又发现了钯催化法，虽然在医药与农药分子的成上得到了广泛应用，但是钯金属价格昂贵，成本较。

“新发现的氨基酸分子用作催化剂，可以显著提升碳碳和碳杂键的偶联反应率。”马大为说。这个突破成果攻克了有机化学域的个难题，让年轻的马大为凭借此项研究在学术界崭露头角。

马大为说：“科学探索，是有目标的坚持与偶然发现相结的过程。”成功的背后是长期的坚持，为了探寻比氨基酸分子催化率的配体，马大为又努力了10年。直至2015年，他的团队找到了草酰二胺配体，次实现了芳基氯化物的碳杂键偶联反应，这成果被称为“乌尔曼—马”反应，如今已被广泛应用于新药研发和新材料创制。

如今，马大为还在执着寻找下代“便宜”的配体，“哪怕再寻找10年，也许这辈子都不定能找到，但不能轻言放弃，要始终有寻找难题答案的勇气。”他说。

“每简化步成步骤，就能降低制药成本，让患者买到便宜的药”

除了开展催化偶联反应研究，马大为还将很多时间投入到产物（即存在的化学成分）全成和药物化学研究中。有机所所长胡金波说：“从有机成法学，到萜类和生物碱类产物全成，再到特殊靶点和细胞凋亡过程的小分子调节剂发现，马院士都广泛涉猎。”

产物的成路线很多，但殊途同归，PVC管道管件粘结胶比拼的就是谁的路线短省钱。抗药曲贝替定由于结构复杂，常规的成路线需要40多个步骤，被称为世界上难成的抗药物分子之，因此价格昂贵。

药物创新是个不停试错的过程。“要做好10年才出成果，甚至做了七八年结果失败了，切归的准备。”马大为说。但他不畏艰难，所思所想皆是如何为患者找到便宜的好药：“要努力寻找药物成的优解。我们每简化步成步骤，就能降低制药成本，让患者买到便宜的药。”

经过多年努力，马大为团队为曲贝替定找到了种迄今为止简便的成路线。“我们的新路线仅需要26个步骤，比原路线缩短了1/3。”这研究成果成功投入生产，也因此成为曲贝替定原料药的全球大供应商，惠及全球数万名患者。

40多年的科研工作中，马大为完成了过70种复杂活产物的全成，其中近半是次全成，为我国成化学的发展作出了重要贡献。

每次工艺改进成功后，马大为都要学生们计精简了多少步骤、节约了多少成本，能为患者省下多少钱。正是这种将科学理想与社会责任紧密结的情怀，影响了越来越多年轻人。

“研究真问题，值得持之以恒地投入”

采访时记者发现，马大为走路很快，似乎总想着能多节约点时间。正是在这种快节奏状态的带动下，生命有机化学国实验室取得多项研究成果，已成为知名的有机成研究中心，培养了近百名研究生和博士后，其中20余人已在国内外知名校担任教授。

有机所研究员丁克说，2006年回国后，他度法确定科研向，有些迷茫。但在马大为的引和启发下，他找到了自己的研究向，注于蛋白激酶研究，直到今天。“我的办公室就在马老师办公室隔壁，他的房门直开着，不管是谁在工作中遇到疑惑，都可以过去向他请教。”丁克说。

如今已是有机所课题组组长的左智伟，攻读博士期间师从马大为。他说，马老师总是鼓励大挑战前沿课题，跟着马老师做科研，虽然辛苦但每次收获都很大。现在，左智伟也开始带学生做课题，对“什么是真正有价值的科研”有了刻的理解：“马老师曾说过，‘研究真问题，值得持之以恒地投入’。”

2018年，马大为获得未来科学大物质科学后，拿出这项大300万元金，在母校河南社旗中设立了“未来学金”。“希望孩子们能够找到学习的兴趣，发现问题，挑战自己。”马大为道出了自己的初心，“年轻人才能决定科学的未来。”

不出差的日子，马大为常在办公室工作10—12个小时。他觉得每天往返位于浦东的和位于徐汇区陵路的实验室，路上会浪费时间，索在有机所旁边租了间小公寓。“每天都要看看新文献、及时跟进研究成果，心里才踏实。”他笑着说。

如今，实验室里，又批年轻的科研人员在马大为的指下临汾万能胶厂，继续着探索分子世界的旅程。那些瓶里跳动的分子，仿佛在诉说着位科学关于坚持与热的故事。