多巴胺是人们熟悉的经递质之。长期以来，关于多巴胺的理解主要集中在经典的 “ 受体 — 信号转 ” 模式：多巴胺通过作用于细胞表面的多巴胺受体，参与运动控制、赏行为、管张力以及经 — 疫通讯等多种生理过程。然而，近年来越来越多的研究提示，多巴胺的并不局限于细胞外信号分子。它还可以进入细胞内部，在 转胺酶族 的催化下，共价连接到蛋白质谷氨酰胺残基上，形成种被称为 “多巴胺修饰” （ dopaminylation ）的翻译后修饰。

与乙酰化、、磷酸化等经典修饰相比，蛋白质多巴胺修饰的研究长期进展缓慢，个重要原因是缺乏能够在细胞内特异富集和鉴定多巴胺修饰蛋白的有工具。近年来，组蛋白单胺化修饰的发现使这域重新受到关注。尤其是 2020 年，组蛋白 H3 5 位谷氨酰胺的多巴胺修饰（ H3Q5dop ）被报道参与药物成瘾相关的转录可塑，提示多巴胺除通过经典受体通路发挥作用外，也可能作为种内源小分子修饰供体，直接参与染质和基因表达调控。

然而，当时关于多巴胺修饰的认识仍主要集中在少数已知底物和特定生物学场景。除 H3Q5dop 之外，细胞内是否还存在多多巴胺修饰蛋白？这些修饰能否在生理或过程中发挥明确？特别是在多巴胺代谢活跃、与表观调控密切相关的细胞中，多巴胺修饰是否参与细胞命运调控？这些问题仍缺乏系统回答。

2026 年 5 月 8 日， Nature Chemical Biology 在线发表了题为 Chemoproteomic profiling reveals histone H4 dopaminylation inhibiting cell growth 的研究论文。在这项研究中，作者开发了种带有炔基基团的多巴胺化学探针，使其能够在细胞内模拟多巴胺参与蛋白质修饰，并进步通过点到1,181个候选多巴胺修饰蛋白，为理解细胞内多巴胺修饰提供了重要资源。

在众多候选底物中，研究团队进步聚焦于组蛋白 H4 ，并确认其 27 位谷氨酰胺可发生多巴胺修饰，即 H4Q27dop 。通过体外酶促反应、内源质谱鉴定以及特异抗体检测，作者验证了这新修饰的存在。实验显示，泡沫板橡塑板专用胶多巴胺处理可提细胞中的 H4Q27dop 水平，并抑制细胞增殖；而当 H4 的 Q27 位点发生突变后，多巴胺诱的生长抑制应明显减弱，提示 H4Q27dop 是多巴胺调控经母细胞瘤细胞生长的重要分子环节。

进步的机制研究表明， H4Q27dop 在基因组上广泛分布， 并整体 上与较低的转录活相关。多巴胺处理后， H4Q27dop 在细胞周期关键基因 CCND1 的启动子区域增强，削弱转录因子 CEBPD 对该区域的结，从而降低 CCND1 转录和 Cyclin D1 蛋白表达，终致细胞周期进程受阻和经母细胞瘤细胞增殖下降。由此，该研究提出了种新的调控模式：多巴胺可通过 H4Q27dop 这组蛋白修饰，影响转录因子在染质上的占位，进而调控细胞周期基因表达和细胞生长。

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这项研究的意义不仅在于发现了个新的组蛋白多巴胺修饰位点，重要的是建立了套可用于系统研究蛋白质多巴胺修饰的化学蛋白质组学法。该工作将多巴胺从传统意义上的经递质和受体配体，进步拓展为种能够参与细胞核内表观调控的内源小分子修饰供体，也提示不同位点、不同底物上的单胺化修饰可能具有截然不同的转录调控。

随着多巴胺修饰底物、调控酶及识别蛋白被发现，蛋白质单胺化修饰有望成为连接经活代谢物、染质调控和表型的重要研究向。该研究为探索多巴胺及其他单胺类分子在、经系统和疫调控中的非经典提供了新的工具和思路。

该研究由医学院附属上海儿童医学中心莫茜及刘宇课题组、科学技术大学臧建业教授团队、上海交通大学医学院附属新华医院杨雯隽研究员团队以及上海交通大学张书宇教授团队作完成护角专用胶。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心研究员张银凤、研究生杨雅琪、吴汶彦以及科学技术大学助理研究员张敏为本文共同作者。

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02225-x

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