1382026-05-18 12:18
有没有想过，有天你的身体会反过来“”自己？这并非危言耸听，当疫系统从守护者变为攻击者，自身疫便成为场漫长而解的“内战”。但现在，场医学革命正在发生。CAR（嵌抗原受体）细胞疗法，通过基因工程技术，为疫细胞装上“航系统”，正助力自身疫实现从终身到有望的医疗突围。
——编者按
在人体内部，存在着个由40至60万亿个细胞构成的庞大村落，这就是我们的身体微观世界。在这个微观世界中，疫细胞如同畏的战士，时刻捍卫着我们的身体受外界侵袭。
然而有些人明明没有感染病毒或细菌，身体却总在“自我攻击”，这便是自身疫的本质——疫系统本该是守护健康的“国军队”，却因为某种“程序错乱”，将自身正常的组织器官当成了敌人，发起持续不断的攻击，致组织损伤、障碍。
这类的“作案”特征十分突出：患者液中能查到门攻击自身组织的“抗体叛军”。原因可能与遗传、疫调节失衡、外界刺激等有关；其攻击范围可大可小，既能只针对甲状腺（如桥本甲状腺），也能波及全身多系统（如系统红斑狼疮、类风湿关节等）。传统疗只能依靠药物“压制整个军队”，却法纠正疫系统的“认知错误”，患者往往需要终身用药，难以根。
随着细胞疗法的革命突破，尤其是CAR（嵌抗原受体）细胞疗法的崛起，身体终于有了支能够“平叛”的特种部队——通过对疫细胞进行“基因重编程”，让它们化身为带着航的“士兵”，只清除作乱的致病细胞，不伤及辜，帮助疫系统重归正常秩序。
给疫系统“重新编程”
如果说传统药物是“化学炮弹”，那细胞疗法就是“生物特种兵”——它通过移植或回输细胞，让这些“细胞特种兵”在体内攻击、清除致病细胞或修复组织，从根源上解决问题。
这些“细胞特种兵”来源多样：既可以从患者自身提取（自体细胞），避排斥反应；也能来自健康供体（异体细胞），实现批量制备，即取即用，供多人使用。
“兵种”纷繁多样，主要包括干细胞、疫细胞（T细胞、NK细胞等）和各种细胞。其中，部分细胞还会经过体外“特训”——比如基因改造，就像给士兵装上的武器和航，让它们的战斗力翻倍。
如今，细胞疗法已在症、液、自身疫等多个域崭露头角，成为医学域具颠覆的疗向之。
在众多细胞疗法中，CAR细胞疗法堪称“部队”——它通过基因工程技术，给疫细胞“重新编程”，让它们识别并消灭致病细胞克孜勒苏柯尔克孜泡沫板橡塑板专用胶，扭转自身疫的疗格局，实现从控制症状到追求根的范式变革，终达到疫重置的理想果。
这变革有多关键？通过对比看清差距——
传统疗相当于“差别轰炸”，不管是作乱的疫细胞还是正常的疫细胞，通通抑制，虽然能暂时平息“内战”，但作用大，还容易；
CAR细胞疗法则相当于“斩行动”，只针对引发的异常细胞（如自身反应B细胞），在清除“叛乱分子”的同时，保留正常疫，让疫系统回归正轨。疗目标也从维持病情不恶化升为缓解。
当然，CAR细胞也不是普通的疫细胞，而是经过人工改造的“士兵”——它的核心是细胞表面那个人工设计的“嵌抗原受体（CAR）”，这个受体就像给士兵装上了“航系统”和“伤武器”，让它们能锁定并消灭目标。
这个“装备”主要由三部分组成——
胞外域：核心是单链可变片段，相当于“航雷达”，能直接识别致病细胞表面的特定“标志”（抗原），而且不需要中间“翻译”（MHC分子呈递），破了疫识别的限制，适用广；
跨膜区：就像“固定支架”，能让CAR稳定地“粘”在细胞膜上，确保信号正常传递；
胞内域：相当于信号指挥部，包含两个关键模块——基础信号模块和共刺激信号模块。基础信号模块负责启动细胞活化，让士兵“进入战斗状态”，共刺激信号模块则能增强细胞的增殖能力和存活时间，让“战斗续航”久。
CAR-T疗法：击“叛乱分子”
CAR-T疗法是目前研究入、应用广泛的CAR细胞疗法，国内已上市产品的价格从几十万元到上百万元不等，昂的价格也使其被冠以价值百万的“抗针”的通俗说法。
该疗法的核心是改造患者自身的T细胞——这种细胞原本就是疫系统的“主力战士”，经过改造后，战斗力是呈几何提升。
CAR-T疗法的流程并不复杂克孜勒苏柯尔克孜泡沫板橡塑板专用胶，主要分为四步：从患者体内抽取液，分离出T细胞；在体外通过病毒载体，将CAR基因植入T细胞，让它表达出特异CAR，完成“士兵”的改造；把改造后的CAR-T细胞放在实验室里培养，PVC管道管件粘结胶让它们大量增殖，形成支强大的“军队”；将扩增好的CAR-T细胞重新输入患者体内，它们会通过“航系统”找到并攻击表达靶抗原的致病细胞。
全球现有批准上市的CAR-T疗法共有15种。对某些、难液，部分患者确实达到了长期生存乃至临床“”的果。而在自身疫域，CAR-T疗法主要瞄准CD19抗原——这种抗原常见于自身反应B细胞表面，通过清除这些异常B细胞，就能帮助疫系统重新恢复平衡。
不过，传统自体CAR-T也有短板：制备周期长（约1至3个月），价格昂贵，还可能引发严重作用，包括严重的细胞因子释放综征和疫应细胞相关经毒综征，这些都限制了它的普及。
CAR-NK疗法：安全的“新锐部队”
如果说CAR-T是“老劲旅”，那CAR-NK疗法就是异军突起的“新锐部队”，它的核心是改造自然伤细胞（NK细胞），这种细胞原本就有的抗、抗异常细胞能力，加上CAR的航后，是如虎添翼。
与CAR-T相比，CAR-NK有三大“过人之处”，安全和实用胜筹：
作用小：NK细胞激活时释放的“战斗信号”（细胞因子）温和，不容易引发严重的细胞因子释放综征和经毒，而且它在体内存活时间较短，不会长期“过度战斗”，降低了长期损伤风险；
排斥风险：NK细胞的伤不依赖MHC识别，不需要使用患者自身细胞，可通过供体来源制备“现货型”疗法，随取随用，解决了自体CAR-T“定制化”的瓶颈；
伤：除了CAR介的伤，还能通过自身的受体（NKG2D、DNAM-1等）识别并攻击那些“伪装”起来、逃过CAR识别的致病细胞，大大降低率。
近年来，CAR细胞疗法的临床成果不断刷新人们的认知，给数难患者带来了希望。
在自身疫域，通用型CD19CAR-NK细胞药物KN5501在系统红斑狼疮（SLE）临床试验中取得重大突破——67的难患者实现了缓解或低活动度，中位随访过9个月没有，而且没有出现严重不良事件，相关成果发表于医学期刊《柳叶刀》。
在液域，2025年公布的新代BCMA CAR-T疗法，在多发骨髓瘤患者中总缓解率达96，74的患者实现缓解，24个月进展生存率达到61.7；而靶向CD19/CD22的双特异CAR-T疗法，对难B细胞急淋巴细胞白病的缓解率也达到了88。
在技术层面，通用型CAR-T/NK实现了批量生产，破了自体CAR-T“人制”的限制，让疗便捷、可及。
CAR细胞疗法仍需跨越的“三道坎”
尽管CAR细胞疗法疗显著，但它毕竟是前沿技术，目前仍面临三大核心安全挑战，需要不断攻克——
疫相关毒：常见的是细胞因子释放综征和经毒，严重时可能致多器官障碍。虽然现在有药物能干预缓解，但疗过程中仍需要严密监测，及时应对。
脱靶毒与长期风险：比如CD19-CAR可能会误正常B细胞，致患者疫力暂时下降，需要补充疫球蛋白；另外，病毒载体可能会整到细胞基因组中，理论上存在诱发继发的风险，虽然发生率低，但仍需要对患者进行长期随访。
实体瘤疗瓶颈：对于肺、胃等实体瘤，由于微环境复杂（存在疫抑制、缺氧、酸中毒等问题），而且细胞的“标志”（抗原）不够统，致CAR细胞很难穿透组织发挥作用，目前总缓解率还不足30，这是未来需要突破的向。
随着技术的不断进步，CAR细胞疗法的未来充满想象，主要朝着安全、有、普惠三大向发展。
科学们正在开发“智能调控”的逻辑门控CAR（如SynNotch受体）和“抗疲劳”的抗耗竭工程CAR，进步降低毒；四代CAR能通过分泌细胞因子重塑疫微环境，有望突破实体瘤疗的困局。
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异体细胞来源的“现货型”CAR-T/NK将实现规模化生产，疗周期会从现在的数月缩短到数天，成本也会大幅下降——预计从目前的百万降至普通患者可负担的范围，让多人受益。
CAR细胞疗法将从目前的自身疫、液，向胰腺、胃等实体瘤，以及HIV等感染延伸；同时，科学们还在探索CAR疗法与PD-1抑制剂、抗管生成药物的联疗案，让疗上层楼。
通过单细胞测序、生物标志物检测等技术，医生能为每位患者“量身定制”优的CAR结构和疗案，既提升疗，又能大程度降低风险，真正实现“人策”。
（作者为海军军医大学附属医院风湿疫科主任医师）
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